жирорастворимом роговом слое кожи (часто можно обнаружить в складках кожи). В отличие от желтухи вследствие повышения билирубина, слизистые оболочки склер при каротинемии не будут желтыми, что позволяет легко отличить эти два состояния. Однако иногда при каротинемии нёбо все же может приобрести желтоватый оттенок.

3. Лаборатория определяет прямой (конъюгированный) и общий билирубин, а непрямой легко вычисляется по формуле: непрямой билирубин = общий билирубин – прямой билирубин. При этом средняя норма прямого билирубина в крови составляет около 5 % от общего.

4. НЕпрямой билирубин НЕ растворим в воде, и для облегчения его транспортировки в печень через селезеночную вену он должен быть связан с белком под названием «альбумин». Далее для выведения билирубина в желчь необходимо сделать его водорастворимым. Этим занимаются гепатоциты, которые содержат фермент УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (УГТ1A1). Этот фермент связывает (конъюгирует) билирубин с глюкуроновой кислотой, чтобы образовать водорастворимый билирубинглюкуронид (конъюгированный, связанный, или прямой, билирубин), который и секретируется в желчь.

5. УГТ1A1, по-видимому, единственный фермент, глюкуронидирующий билирубин. Действительно, мутации, которые приводят к полному подавлению активности УГТ1A1, ведут и к полному отсутствию глюкуронидов билирубина. И вот здесь кроется причина двух состояний дефектной конъюгации билирубина – синдрома Жильбера и синдрома Криглера – Найяра.

6. С желчью прямой билирубин попадает в дистальные отделы тонкой кишки и толстую кишку, где бактерии деконъюгируют его до уробилиногена. Там его часть подвергается ферментации бактериальной флорой с образованием стеркобилиногена, который успешно покидает организм со стулом, а другая часть всасывается в кровь и поступает в печень, где перерабатывается для производства желчи. Лишь небольшой процент уробилиногена выводится с почками.

Повышение билирубина в крови намекает врачу на то, на каком этапе произошла поломка.

• Надпеченочная желтуха диагностируется при повышенном распаде эритроцитов. В этом случае преобладает повышение общего билирубина за счет непрямого.

Пример из практики. Женщина без какой-либо истории болезни печени внезапно пожелтела. Уровень билирубина был более 200 мкмоль/л (непрямой – более 180 мкмоль/л), а гемоглобин упал до 40 г/л. Тяжелая гемолитическая анемия за счет интенсивного распада эритроцитов. Остальные печеночные показатели незначительно повышены, но на момент обращения ко мне при контроле все уже пришли к норме. Что это было? Дьявол, как всегда, кроется в деталях. Женщина давно работала с ароматическими растворителями, которые приобретала в крупном магазине формата «Все для дома». В какой-то момент осознание необходимости соблюдать технику безопасности притупилось – женщина не только не использовала средства защиты, но и могла отмывать растворителем свои руки. Накануне появления желтухи она разлила немалую часть растворителя и убирала все это опять же без защиты. Можно предполагать токсическое повреждение печени? Конечно. Но, оценивая данные обследований, мы видим, что основной удар пришелся на эритроциты, а печень практически не пострадала.

• Подпеченочная желтуха, или внепеченочный холестаз, развивается при нарушении оттока желчи по крупным внутри– и внепеченочным протокам. Классический пример – желчная колика вследствие закупорки протока конкрементом при ЖКБ. Такую желтуху также могут вызвать опухолевые процессы (холангиокарцинома, рак поджелудочной железы), острый панкреатит или закупорка протока гельминтом, например аскаридой.

• Печеночная желтуха. Билирубин повысился по одной из двух причин: гибель гепатоцитов, ответственных за билирубин (гепатиты и печеночная недостаточность и другие состояния, о которых мы поговорим далее) или генетический дефект, ведущий к выведению билирубина (при этом исходно клетки печени не повреждаются).

Наследственные гипербилирубинемии варьируются от доброкачественных до летальных, и все они вызваны дефектом транспорта билирубина или его конъюгации в печени.

Снижение клиренса (выведения) билирубина может быть вызвано:

1) нарушением поглощения билирубина гепатоцитами, приводящим к неконъюгированной гипербилирубинемии;

2) дефектно-конъюгированным обратным захватом билирубина, например при синдроме Ротора (СР) (также известном как болезнь печеночного поглощения и накопления);

3) дефектной конъюгацией билирубина, как при синдроме Жильбера (СЖ), синдроме Криглера – Найяра (СКН), неонатальной транзиторной семейной гипербилирубинемии и желтухе грудного молока;

4) дефектной канальцевой секрецией билирубина, например при синдроме Дубина – Джонсона (СДД).

Рассмотрим подробнее наиболее распространенную наследственную негемолитическую желтуху.

Почему синдром Жильбера – это не болезнь?

Впервые описанный на рубеже XX века, этот синдром характеризуется легким (обычно не более 70 мкмоль/л) повышением преимущественно непрямого билирубина без выраженного гемолиза. Чаще выявляется у молодых людей с нормальными результатами других печеночных тестов, включая уровень желчных кислот в сыворотке. Пациенты иногда описывают дискомфорт в правой верхней части живота, или диспепсию, но связь с гипербилирубинемией неясна. За исключением явно выраженной желтухи, клинические данные, как и гистологическое исследование печени, у таких людей в норме.

Голод, низкожировое питание, интеркурентные заболевания, менструации и обезвоживание провоцируют повышение билирубина в сыворотке, однако в связи с доброкачественностью этого состояния лечение, как правило, не требуется. Уровень билирубина обычно возвращается к норме в течение 12–24 часов при нормальном питании. Распространенность СЖ среди населения составляет примерно 8 %.

На сегодняшний день описано более 130 мутаций, ассоциированных с синдромом Жильбера, наиболее частая – появление дополнительной динуклеотидной последователь-ности ТА к промотору ТАТА-бокса, конъюгирующего фер-мент УГТ1A1.

Результат генетического теста у человека с синдромом Жильбера выглядит как 7(ТА)/7(ТА) вместо обычного 6(ТА)/6(ТА). В результате активность фермента УГТ1A1, отвечающего за связывание непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой, снижается до уровня, равного 10–35 % от нормы.

А ЕСЛИ ПРОСТЫМИ СЛОВАМИ?

Представим платный участок на автомобильном шоссе. Для проезда машин установлены семь пропускных пунктов. Работают в полную силу только пять, а два филонят, тогда как количество желающих проехать автомобилей соответствует семи пропускным пунктам. Все это создает автомобильную пробку. Вот так и непрямой билирубин, желающий «проехать» через гепатоцит, вынужден «стоять в пробке» в связи с генетической «ленью» ферментов УГТ1A1.

ВАЖНО! Гепатоциты при синдроме Жильбера полноценные, не наблюдается гибели клеток, то есть нет и рисков гепатита, цирроза и прочих болезней печени, что не может не радовать. Однако нередко возникает желание поддержать печень (ведь билирубин не в норме!) приемом гепатопротекторов. И что? И ничего. Традиционные гепатопротекторы неспособны что-либо сделать с «ленивыми» ферментами. Ускорить работу УГТ1A1 могут лишь индукторы микросомальных ферментов – например, седативное и противосудорожное средство фенобарбитал. Загвоздка в том, что после окончания приема препарата уровень билирубина возвращается к уровню «автомобильной пробки». Важно обратить внимание на профиль безопасности фенобарбитала – часто развиваются сонливость, снижение артериального давления, возможно развитие зависимости и синдрома отмены, а также реального лекарственного повреждения печени (оценка вероятности гепатотоксичности – класс В). С учетом исходной доброкачественности синдрома Жильбера, согласитесь, фенобарбитал так себе помощник – его использование может быть оправдано только при очень высоких уровнях непрямого билирубина.

Мутация промотора необходима, но недостаточна для возникновения гипербилирубинемии – популяционные