исследования показывают, что только 40 % гомозигот A(TA)7TAA имеют желтуху. Для биохимического или клинического проявления желтухи, возможно, необходимы дополнительные факторы, такие как легкий гемолиз (встречается у 50 % пациентов с синдромом Жильбера), дизэритропоэз, дополнительные нарушения захвата билирубина или, возможно, другие мутации. Также у людей, гетерозиготных по мутации, значения билирубина в сыворотке могут быть выше, чем в среднем в популяции.

Прогноз благоприятный, но, как всегда, есть нюансы. В связи с тем, что в желчи людей с синдромом Жильбера существенно повышено содержание монодиглюкуронид билирубина (> 20 % вместо нормы 7 %), повышаются в 2–3 раза риски желчекаменной болезни (ЖКБ), особенно при дополнительном гемолизе и стимуляции выведения непрямого билирубина без конъюнкции при помощи УФ-лучей. Да, вот почему людям с синдромом Жильбера (СЖ) не стоит активно загорать на солнце – это может повысить риски ЖКБ.

Еще один важный нюанс – безопасность использования различных лекарственных средств, которые в своем метаболизме, как и билирубин, нуждаются в конъюгации с глюкуроновой кислотой или ингибируют (подавляют) и без того «ленивые» ферменты УГТ1A1. Это потенциально может приводить не только к более высокому уровню билирубина, но и к тому, что лекарство, ожидающее глюкуронидации, тоже будет «стоять в пробке», что может сопровождаться развитием его токсических эффектов (хоть это и встречается довольно редко). Примером подобных лекарственных средств служат ментол, бензоат эстрадиола, этинилэстрадиол, ламотриджин, толбутамид, рифамицин, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты, статины и гемфиброзил, ингибиторы протеазы ВИЧ, иринотекан.

Синдром Жильбера – эволюционное преимущество?

Сегодня ученые позволяют нам взглянуть на синдром Жильбера по-другому. В различных крупных исследованиях было доказано, что люди с этим синдромом и умеренным транзиторным повышением непрямого билирубина живут дольше, реже имеют значимый атеросклероз, страдают от таких сердечно-сосудистых явлений, как инсульт и инфаркт, и страдают онкологическими заболеваниями (такими как лимфома Ходжкина, рак эндометрия). По некоторым данным, увеличение непрямого билирубина на 1 мкмоль/л сыворотки снижает сердечно-сосудистые риски на 6,5 %.

Билирубин действует как антиоксидант in vitro и in vivo. Было показано, что этот эффект подавляет окисление липидов и липопротеинов, особенно ЛПНП. Билирубин также обладает некоторыми противовоспалительными свойствами, которые могут ингибировать фактор некроза опухоли-а (ФНО-a), молекулу адгезии сосудистых клеток – 1 (VCAM-1) и молекулу межклеточной адгезии – 1 (ICAM-1). Билирубин может также действовать как антитромботическое средство, снижая окислительную гиперреактивность тромбоцитов, тем самым уменьшая атеротромбозы.

Билирубин – токсин для нервной ткани

Действительно, проникновение непрямого билирубина через гематоэнцефалический барьер приводит к повреждению головного мозга – эта патология встречается у новорожденных при выраженном повышении билирубина до 300–500 мкмоль/л. Помните, что в норме непрямой билирубин не может один путешествовать в крови? Он обязательно связывается с альбумином, но при достижении очень высоких концентраций в крови просто не хватает молекул альбумина для его связывания – этого никогда не происходит при синдроме Жильбера, но может встречаться при синдроме Криглера – Найяра (СКН).

Синдром Криглера – Найяра подразделяется на два типа в зависимости от клинических критериев, таких как молекулярные и функциональные особенности, тяжесть клинических проявлений и реакция на фенобарбитал. В результате генетических поломок в гене UGT1A происходит полное отсутствие (I тип) или значительное снижение выработки (II тип) фермента УГТ1А1. В отличие от синдрома Жильбера, СКН – это редкое явление, которое встречается у одного из миллиона новорожденных.

Схематическое изображение наследственных дефектов конъюгации билирубина на основе различной активности УГТ1A1

В семьях с установленным диагнозом СКН возможна пренатальная генетическая диагностика образцов ворсин хориона или амниотических клеток, чтобы убедиться, что женщина выносит здорового ребенка.

Чтобы внести ясность: при синдромах Жильбера и Криглера – Найяра мутации происходят в одном и том же гене, но они разные, как и их локализация. При СЖ фермент, связывающий билирубин, есть, но активность его снижена, а при СКН фермента либо нет вообще (I тип), либо очень мало (II тип). Это разные заболевания, и синдром Жильбера никак не может переходить в синдром Криглера – Найяра. Никак. Никогда. Хотя следует признать, что науке известны случаи генетических поломок, характерных как для СЖ, так и СКН II типа, у одного и того же пациента.

Генная терапия при синдроме Жильбера?

Введение нормального гена УГТ1A1 потенциально может вылечить генетический дефект. Это достижимо посредством трансдукции генов ex vivo (гены трансдуцируются в культивируемых гепатоцитах) и векторной доставки генов. Аденовирус выступает наиболее эффективным вектором, используемым для переноса генов в клетки печени (уверена, что такой способ в эпоху вакцинации от коронавирусной инфекции известен уже многим).

В марте 2023 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) присвоило генной терапии СКН статус приоритетного препарата PRIME, который дает компании-разработчику право на активную поддержку со стороны EMA на протяжении всех этапов клинических исследований. Это позволит как можно скорее сделать лекарство доступным для пациентов. Спустя пять месяцев были опубликованы результаты клинического испытания 1–2-й фаз генной терапии СКН I типа с впечатляющим снижением уровня билирубина. О серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и изменения уровня печеночных ферментов.

Возможно ли использование генной терапии при синдроме Жильбера? Да. Это ведь один и тот же ген с СКН. Но маловероятно, что это будут практиковать – состояние того не требует, а риски побочных эффектов (ген ведь чужеродный, и пациенты вынуждены принимать иммуносупрессивную терапию, чтобы сохранить его жизнеспособность) явно превышают преимущества.

Белок – наше все

Печень – создатель белка, необходимого нам для роста и правильной работы организма. Пища, которую мы едим, недостаточна для удовлетворения потребностей организма, поэтому печень строит нужные нам белки самостоятельно.

Синтез белка происходит во всех клетках организма посредством транскрипции, а затем трансляции. Транскрипция ДНК – это процесс, при котором генетическая информация, содержащаяся в ДНК, переписывается в информационную РНК (мРНК) с помощью РНК-полимеразы. Затем эта мРНК выходит из ядра, где она действует как основа для трансляции – процесса, при котором генетический код, содержащийся в молекуле матричной РНК (мРНК), расшифровывается с образованием определенной последовательности аминокислот в полипептидной цепи.

Расщепление белков также происходит во всех клетках организма за счет различных ферментов – протеаз.

Печень играет особенно важную роль в белковом обмене по следующим причинам:

• в ней хранится больше белков, чем в других тканях;

• она может быстро синтезировать или разлагать белки;

• она может быстро синтезировать и расщеплять аминокислоты, в отличие от большинства других тканей.

Синтез аминокислот

Человеческому организму для синтеза белка необходимы 20 различных аминокислот: 10 из них могут быть произведены нашим организмом, а 10 – нет, и потому их необходимо