Нарушение функции печени, проявляющееся изменением регуляции ее метаболического гомеостаза, может привести к развитию опухоли в этом органе. Известно, что более высокие уровни передачи сигналов андрогенов, отражаемые более высокими уровнями тестостерона, увеличивают риск гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) при хроническом гепатите В. А длительное использование анаболических андрогенных стероидов может вызывать как доброкачественные, так и злокачественные опухоли.

Как у мужчин, так и у женщин Е2 образуется в результате ароматизации тестостерона. E2 выполняет свои функции, связываясь как с ядерными (ER: ER-α и ER-β), так и с мембранными рецепторами эстрогена. В то время как у женщин в пременопаузе E2 в основном вырабатывается из холестерина в яичниках (концентрация в это время примерно в 5 раз выше, чем у мужчин), в постменопаузе он преимущественно преобразуется из тестостерона под действием ароматазы в периферических тканях, таких как жировая ткань, надпочечники, кости, эндотелий сосудов и гладкие мышцы (при этом концентрация аналогична таковой у мужчин).

Женщины склонны запасать жир в подкожной жировой клетчатке, а не накапливать висцеральный жир (вокруг внутренних органов).

Печень выступает ключевым висцеральным органом для контроля накопления энергии, поскольку обладает высокой способностью к транспорту липидов, липогенезу de novo, окислению липидов и их липолизу.

Растущее количество данных свидетельствует о том, что эстрогены также выполняют важные метаболические функции у мужчин. Ароматизация тестостерона до E2 полезна для предотвращения внутрибрюшного ожирения у мужчин, что продемонстрировано клиническими исследованиями.

Искусственная менопауза и снижение передачи сигналов эстрогена приводят к снижению производства ЛПВП и повышению ЛПНП и триглицеридов, развитию резистентности к инсулину и ожирению печени – иначе говоря, женщины в период менопаузы подвержены более высокому риску развития НАЖБП и метаболического синдрома. Заместительная терапия эстрогенами может уменьшить стеатоз печени и скорректировать дислипидемию.

Генетический анализ показал, что экспрессия более 1000 генов печени человека зависит от пола. Более 40 генов, связанных с липидами, транскрипционно регулируются ER-α. Интересно, что эта регуляция находится в тесной координации с репродуктивными потребностями организма.

Подводя итог, можно сказать, что нормальный уровень и передача сигналов андрогенов предотвращают накопление липидов в печени и способствуют нормальному обмену глюкозы у мужчин, в то время как дефицит андрогенов у них связан с ожирением печени и риском нарушений углеводного обмена. Аномально высокий уровень андрогенов увеличивает отложение липидов в печени у женщин и сопровождается повышенным риском диабета и дислипидемии. Выходит, андрогены и эстрогены по-разному действуют на мужчин и женщин.

Обмен лекарств в печени

Выведение лекарственного средства представляет собой сумму процессов – всасывание, распределение, метаболизм (обмен) и экскрецию (непосредственно выведение из организма). Гидрофобные (плохо растворяющиеся в воде) препараты также должны пройти метаболическую модификацию, стать более полярными и водорастворимыми. С другой стороны, гидрофильные (хорошо растворимые в воде) препараты могут выводиться напрямую, без метаболических изменений в их молекулярных структурах.

Хотя в нашем организме существует много мест обмена и экскреции, главным органом метаболизма остается печень, а органом, в первую очередь отвечающим за экскрецию, – почки. Любая значительная дисфункция какого-либо органа может привести к накоплению препарата или его метаболитов в токсических концентрациях.

На элиминацию влияет множество других факторов: внутренние свойства лекарства, такие как полярность, размер или способность к ионизации, как наиболее простому состоянию для проникновения через клеточные мембраны, а также генетические различия между людьми, болезненные состояния, поражающие другие органы, и пути, участвующие в распределении лекарства по организму, такие как метаболизм первого прохождения.

Элиминация лекарства – это выведение введенного лекарства из организма. Оно достигается двумя путями: либо экскрецией неметаболизированного лекарственного средства в его неизменной форме, либо его метаболической биотрансформацией. Хотя выведение в основном осуществляется почками, участвуют и другие системы органов. Печень – основное место биотрансформации, однако внепеченочный метаболизм в определенной мере происходит в различных системах органов.

Учитывая множественные системы органов и разнообразие присутствующих метаболических преобразований, элиминация лекарств может быть сопряжена со значительной степенью сложности. Гидрофильные препараты обычно выводятся непосредственно почками, в то время как гидрофобные перед выведением подвергаются биотрансформации в печени. Цель здесь двоякая – биотрансформация необходима как для детоксикации экзогенных веществ, так и для повышения их гидрофильности, чтобы вывести через почки.

Существуют два широких метаболических пути трансформации лекарств в печени. Фаза I представляет собой прямую модификацию молекулы-мишени, тогда как фаза II влечет за собой конъюгацию мишени с полярной молекулой низкой молекулярной массы. Фаза I подготавливает лекарство к переходу в фазу II, но существует и однофазный метаболизм.

Фаза I включает окисление, восстановление и гидролиз экзогенной молекулы. Эти реакции осуществляются печеночными микросомальными ферментами, которые находятся в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Наиболее известна среди них система цитохрома Р450, ферменты которой преимущественно участвуют в окислительном метаболизме. В семействе цитохромов Р540 за метаболизм более 50 % существующих лекарств отвечает CYP3A4. Его активность распространяется на различные классы лекарств, включая опиоиды, иммунодепрессанты, антигистаминные препараты и бензодиазепины. Ферменты также могут индуцироваться (усиливаться) или ингибироваться (подавляться) различными веществами, с которыми они взаимодействуют, включая фармацевтические препараты. Увеличение метаболической активности при индукции CYP приводит к снижению активности лекарств, на которые нацелена эта конкретная изоформа. И наоборот, ингибирование CYP означает увеличение концентрации препарата в плазме, что может привести к токсичности.

CYP3A4 индуцируется, к примеру, барбитуратами (фенобарбитал), карбамазепином, рифампицином и зверобоем, в то время как антибактериальные (например, кларитромицин, ципрофлоксацин) и кардиологические препараты (например, дилтиазем, верапамил), а также грейпфрутовый сок ингибируют его. Именно в связи с возможным стимулиующим или подавляющим действием на этот цитохром не стоит принимать многие лекарственные средства совместно с грейпфутовым соком и зверобоем, как бы странно это ни звучало.

Фаза II состоит из ковалентного связывания полярных групп с неполярными молекулами, что делает их водорастворимыми и обеспечивает выведение через почки или с желчью. Молекулы-мишени входят в фазу II напрямую или через фазу I. Так переносятся различные полярные добавки, включая аминокислоты, глюкуроновую кислоту, глутатион, ацетат и сульфат. Тот же процесс, что «выводит» билирубин – глюкуронирование – один из основных путей биотрансформации фазы II. Как правило, производные глюкуронида обладают меньшей активностью исходного лекарственного средства или вообще не обладают ею, но в некоторых случаях в результате образуются фармакологически активные соединения.

Эффект первого прохождения – это особенность печеночного метаболизма, которая также играет роль в элиминации многих лекарств. Перорально принимаемые лекарственные средства поступают непосредственно в печень через воротную вену, где подвергаются биотрансформации перед попаданием в системный кровоток. Эта активность снижает их биодоступность и должна учитываться при выборе дозы для пациента. Препараты, вводимые внутривенно, не подвержены эффекту первого прохождения.